PUBERTAD PRECOZ

 PUBERTAD PRECOZ

       La edad de inicio de la pubertad en niñas es muy variable y ha sufrido un adelanto en las últimas décadas. La edad de aparición de los signos puberales puede oscilar entre las variaciones extremas de la normalidad, como la pubertad adelantada, hasta las formas patológicas de pubertad precoz. 

Es importante diferenciar las diferentes formas de pubertad evolutiva de las llamadas formas incompletas de desarrollo puberal: la telarquia precoz aislada y la pubarquia precoz, que constituyen entidades bien diferenciadas y con evolución y pronóstico muy distinto.

PUBERTAD FISIOLÓGICA

La aparición del botón mamario indica el inicio de la pubertad, y suele ocurrir entre los 10,0 y los 11,5 años de edad. El tiempo que transcurre entre el inicio puberal y la menarquia es como promedio de 2,5 años, situándose la edad de la menarquia en nuestro medio alrededor de los 12,7 años.

En general, existe una relación inversa entre la  edad de inicio de la pubertad y la edad de la menarquia, de manera que la pubertad suele ser más larga cuando se inicia antes. Como veremos más adelante, esta correlación no

siempre se cumple en niñas con antecedente de bajo peso al nacer, en las que la pubertad puede ser temprana y rápidamente evolutiva.

El primer signo bioquímico de la pubertad es un aumento de los pulsos de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotrofinas (GnRH), que estimula la secreción hipofisaria de gonadotrofinas (LH y FSH). Éstas a su vez, estimulan la síntesis gonadal de estrógenos. Junto a la secreción hipofisaria y gonadal, se produce un aumento de la hormona del crecimiento (GH) y del factor de crecimiento similar a la insulina-I (IGF-I) que condicionan un aumento de la velocidad de crecimiento y de la maduración ósea en sinergismo con la síntesis estrogénica.

Durante la pubertad, se produce también un aumento de las concentraciones séricas de leptina, y un incremento de la secreción de insulina, en respuesta a la situación de resistencia a la insulina que caracteriza este período.

La insulina, a su vez, estimula la síntesis de estrógenos ováricos. En las niñas con sobrepeso, en las que suele existir resistencia a la insulina y un aumento de las cifras de leptina desde antes de la pubertad, el desarrollo puberal puede estar adelantado.

PUBERTAD PRECOZ

Clásicamente, se considera que la aparición de los caracteres sexuales es precoz si tiene lugar antes de los 8 años.

Hay que distinguir entre desarrollo precoz isosexual y  heterosexual, según se corresponda respectivamente con el fenotipo sexual de la paciente o, por el contrario, los cambios físicos sean propios del sexo opuesto. Fisiopatológicamente, la pubertad precoz se clasifica en dos grupos: central o dependiente de las gonadotrofinas (GnRH-dependiente), y periférica o GnRH-independiente

Pubertad precoz central
o GnRH-dependiente

La pubertad precoz GnRH-dependiente se debe al inicio prematuro de la actividad pulsátil de GnRH similar a la que se produce en la pubertad fisiológica pero a una edad cronológica inadecuada. En el 50% de los casos, el inicio de los signos puberales tiene lugar antes de los 6 años de edad. La pubertad precoz GnRH-dependiente denominada “idiopática” constituye alrededor del 90% de los casos de pubertad precoz en niñas. En algunos casos considerados
“idiopáticos”, las técnicas de imagen como la resonancia magnética detectan una mayor proporción de hamartomas del tuber cinereum.

El desarrollo mamario es progresivo, en etapas iniciales puede ser unilateral y puede acompañarse o no de vello pubiano. La menarquia no suele aparecer hasta que el desarrollo mamario se encuentra muy avanzado. Por el contrario, en la pubertad precoz periférica (ver más adelante), el desarrollo mamario suele ser de evolución mucho más rápida, y aún en los casos que no sea completo, puede acompañarse de sangrado vaginal.

En las formas evolutivas, el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios se asocia a una aceleración progresiva de la velocidad de crecimiento y de la maduración ósea, determinando en la mayoría de los casos, un cierre precoz del cartílago epifisario y una talla final baja. En las formas lentamente evolutivas, la velocidad de crecimiento y la maduración ósea se mantienen dentro de límites normales y el pronóstico de talla final no empeora. 

Es importante diferenciar ambas formas en etapas muy iniciales, a fin de instaurar precozmente la terapéutica adecuada en las formas rápidamente evolutivas, y conseguir una talla final en el rango de la talla genética.

La diferenciación entre formas evolutivas y no evolutivas es fundamentalmente clínica; pero en la mayoría de los casos el diagnóstico diferencial requerirá además la realización de tests hormonales y de una ecografía pélvica

 Clasificación de la pubertad precoz en la niña

1. Pubertad precoz isosexual central o GnRH-dependiente

■ Idiopática.
■ Tumores del SNC: hamartoma, glioma, craneofaringioma, astrocitoma.
■ Otros trastornos del SNC: infecciones, traumatismos, irradiación.
■ Tratamiento tardío de la hiperplasia suprarrenal congénita.

2. Pubertad precoz isosexual periférica o GnRH-independiente

■ Tumores ováricos o suprarrenales secretores de estrógenos.
■ Tumores secretores de gonadotrofinas/‚-hCG: corioepitelioma, teratoma, hepatoma, disgerminoma.
■ Síndrome de McCune-Albright.
■ Hipotiroidismo.
■ Yatrogenia.

3. Pubertad precoz heterosexual

■ Hiperplasia suprarrenal congénita: déficits de 21-hidroxilasa, 11β-hidroxilasa.
■ Tumores virilizantes suprarrenales u ováricos.

4. Pubertad precoz incompleta

■ Telarquia precoz aislada.
■ Pubarquia precoz aislada.

Tratamiento

El objetivo fundamental es lograr una talla final en el rango de la talla diana. La decisión de iniciar un tratamiento frenador de la pubertad esta fundamentalmente determinada por el grado de desarrollo de la paciente al diagnóstico. Cuando la menarquia ya se ha producido, la efectividad del tratamiento es nula. Si la causa es tumoral, se realizará tratamiento quirúrgico o radioterapia. La excepción es el hamartoma hipotalámico, que es una tumoración de crecimiento lento y de difícil acceso quirúrgico.

En la pubertad precoz central idiopática, el tratamiento de elección son los GnRHa. La administración de estas sustancias de forma continuada determina, después de una fase estimuladora inicial, una disminución del número de receptores para GnRH (down regulation), y por tanto una inhibición de la secreción de gonadotrofinas y esteroides gonadales. Se utilizan preparados depot, administrando una dosis intramuscular mensual, a razón de 100-120 mg/Kg (Triptorelina, 3,75 mg). Durante los 10 días previos, y 10 días después de la primera inyección se puede asociar acetato de ciproterona (100 mg/m2/día vía oral), para evitar un sangrado vaginal, como consecuencia de la fase de estimulación hipofisaria inicial. Este preparado inhibe la esteroidogénesis ovárica y suprarrenal y la secreción de gonadotrofinas. El tratamiento con GnRHa frena la progresión de la pubertad, y parece mejorar la talla final cuando la maduración ósea al inicio del tratamiento es menor
a 11 años. La GnRHa de utilización trimestral tiene efectos terapéuticos comparables a la de utilización mensual, y tiene la ventaja de requerir menos inyecciones. Recientemente se han comercializado implantes de un agonista, la histrelina, en forma de hidrogel, que liberan el
producto por difusión continua, y que parecen ser (a medio plazo) tan efectivos en la frenación de la pubertad como las inyecciones mensuales o trimestrales. El inconveniente
es que precisan cirugía para su colocación en el antebrazo. Se ha reportado que el tratamiento con GnRHa no tiene efectos nocivos sobre la composición corporal, la adquisición de masa ósea, y la función reproductora. La adición de GH a la terapéutica frenadora ha sido postulada por algunos autores, sin embargo, la relación coste/beneficio
no está bien determinada. La utilización de pequeñas dosis de estrógenos en niñas a las que se administra un tratamiento frenador de la puertad no tiene ninguna justificación, ya que puede producir un avance de la maduración ósea y no ofrece ventajas desde el punto de vista de la talla final.

PUBARQUIA PRECOZ

Se define como la aparición precoz del vello pubiano antes de los 8 años, en ausencia de otros signos puberales. Esta entidad es mucho más frecuente en el sexo femenino. El caso típico es el de una niña mayor de 5 años de edad en la que aparece vello en pubis y labios mayores, que en ocasiones se asocia a vello axilar y a un cambio en el olor corporal. No se acompaña de desarrollo mamario, ni tampoco existe hipertrofia de clítoris ni otros signos de virilización. La mayoría de los casos de pubarquia precoz se deben a un aumento prematuro de la secreción de andrógenos suprarrenales. Los niveles de estas hormonas, específicamente del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), que es el marcador del proceso de adrenarquia, se encuentran discretamente elevados para la edad cronológica. En estas pacientes se observa una aceleración moderada y transitoria de la velocidad de crecimiento y de la maduración ósea, por lo que la mayoría de ellas presenta al diagnóstico una talla alta, pero adecuada en general, a su edad ósea.

En el 7-10% de los casos, la pubarquia precoz puede ser la primera manifestación clínica de una forma no clásica de hiperplasia suprarrenal congénita por deficit de 21- hidroxilasa. En estos casos, la aparición de vello pubiano se acompaña en general de signos de virilización, de una aceleración progresiva de la velocidad de crecimiento, y de una edad ósea 2 o más años por delante de la edad cronológica. Sin embargo, en ocasiones, el cuadro clínico no es tan llamativo. Por este motivo, es obligado descartar esta entidad mediante un test de estimulación con ACTH cuando las cifras basales de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) plasmática sean superiores a 3 nmol/L (100 ng/dL).

Se establecerá el diagnóstico de sospecha de hiperplasia suprarrenal congénita cuando los niveles de 17-OHP a los 60 minutos de la administración de ACTH sean superiores a 1.500 ng/dL. Las respuestas entre 1.000-1.500 ng/dL parecen corresponder a portadores (heterozigotos para la mutación) de esta forma no clásica; el diagnóstico definitivo precisa el estudio del gen CYP-21B, que codifica la enzima 21-hidroxilasa.

La pubarquia precoz aislada no afecta el desarrollo puberal ni la talla final. En la mayoría de estas niñas la talla final se encuentra discretamente por encima de la talla diana, siguiendo la tendencia secular de la población17. Sin embargo, una de cada dos pacientes con pubarquia precoz desarrolla un cuadro de hiperandrogenismo ovárico –o síndrome del ovario poliquístico– en la adolescencia, caracterizado por la asociación de hirsutismo y trastornos menstruales, y acompañado de hiperinsulinismo y de un perfil lipídico aterogénico, aún en ausencia de obesidadEsta entidad constituye un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. El hiperinsulinismo y las alteraciones lipídicas son ya detectables en el período prepuberal y a lo largo de toda la pubertad.

Aunque las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo no suelen aparecer hasta transcurridos tres o más años post-menarquia, las adolescentes con pubarquia precoz presentan ya durante la pubertad una síntesis de andrógenos ováricos exagerada y disfunción ovulatoria en presencia de ciclos menstruales aparentemente regulares.

Estas alteraciones endocrino-metabólicas son mucho más frecuentes en las niñas con pubarquia precoz que tuvieron un peso bajo al nacer para la edad gestacional y que a su vez, son las que presentan un hiperinsulinismo más marcado, sobre todo después de la menarquia18,19. La administración de agentes sensibilizantes de la insulina durante la adolescencia es capaz de normalizar el cuadro biológico, específicamente, el hiperandrogenismo y el hiperinsulinismo, y de mejorar el perfil lipídico, lo que confirma el papel clave de la insulina en el desarrollo de estas alteraciones. Las niñas con bajo peso al nacer que desarrollan pubarquia precoz presentan con mayor frecuencia pubertad adelantada rápidamente evolutiva; el tratamiento con metformina de inicio prepuberal mejora el perfil endocrino-metabólico y el patrón de distribución de grasa corporal con efectos sostenidos después de su suspensión, consigue normalizar el inicio y progresión de la
pubertad, la edad de la menarquia, y muy probablemente, la talla final Por tanto, la pubarquia precoz no puede considerarse una variante normal, fundamentalmente cuando existen antecedentes de peso bajo al nacer. Es aconsejable un seguimiento continuado de estas pacientes, al menos hasta tres años después de finalizada la pubertad.

Fuente. Lourdes Ibáñez Toda
Profesor Asociado de Pediatría. Sección de Endocrinología.

Hospital Sant Joan de Déu. Universidad de Barcelona.